Maqolada negizida ikkilamchi mitoxondrial disfunksiya yotgan turli kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda meldoniyni qo‘llash samaradorligining obzori berilgan. Mitoxondriyalar - bu ko‘pgina metabolik jarayonlarni, jumladan yog‘li kislotalar (YoK) oksidlanishini, Krebs siklini, elektronlarni tashish zanjirida oksidlovchi fosforlashni va ko‘pgina boshqalarni boshqaradigan murakkab hujayrali organellalar.
Aynan mitoxondriyalar matriksida trikarbon kislotalar siklidagi glyukozani aerobli oksidlash birikma reaksiyasining kaskadi va piruvatdegidrogenazli reaksiya sodir bo‘ladi, buning natijasida ichki mitoxondrial membranada lokalizatsiyalangan va hujayrada sodir bo‘ladigan barcha jarayonlarning asosiy energiya manbasi bo‘lgan adenozintrifosfat (ATF) sintezi uchun bevosita javob beradigan mitoxondrriyalarning nafas olish zanjirida oksidlanuvchi substratlar hosil bo‘ladi.
Mitoxondriyalarning shikastlanishi erkin radikalli jarayonlarni faollashishiga va dasturlangan hujayra o‘limi initsiatsiyasiga yordam berishi mumkin. Obzorda meldoniyni mitoxondriyalardagi patologik jarayonlarni to‘xtatishga yordam beruvchi dori vositasida sifatida qo‘llashning samaradorligi bo‘yicha ma’lumotlar keltirilgan. Meldoniy hujayralar qobiqlari orqali karnitin sintezini va uzun zanjirli YoK tashilishini bostiradi, hujayralarda atsilkarnitin va atsilkoenzim A hosilalari bo‘lgan oxirigacha oksidlanmagan YoKning faollashtirilgan shakllarini to‘planishiga to‘sqinlik qiladi, ishemiya sharoitlarida kislorod yetkazib berish muvozanatini va uni hujayralarda o‘zlashtirilishini tiklaydi, ATF tashilishining buzilishini oldini oladi; shu bilan bir vaqtda glikolizni faollashtiradi, u kislorodni qo‘shimcha iste’mol qilmasdan kechadi. Obzorda meldoniyni yurak qon-tomir tizimi kasalliklari (yurak ishemik kasalliklari, yurak yetishmovchiligi, gipertenziya va hokazo), nevrologik buzilishlari (insult, serebrovaskulyar yetishmovchilik va hokazo), nafas olish organlari kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash samaradorligining ma’lumotlari keltiriladi.
Koronavirus kasalligi, bronxial astma, o‘pkalarning surunkali obstruktiv kasalligi, grippga qarshi vaksinatsiyadagi immun javobga meldoniyning ijobiy ta’siri to‘g‘risida ma’lumotlar keltirilgan. Koronavirus infeksiyasini boshdan kechirgan bemorlarda meldoniyni qo‘llash fonida asteniyaning kamayishi qayd etilgan.
Mitoxondriyalar (Mt) - bu ko‘pgina metabolik jarayonlarni, jumladan yog‘li kislotalar (YoK) oksidlanishini, Krebs siklini, elektronlarni tashish zanjirida oksidlovchi fosforlashni va ko‘pgina boshqalarni boshqaradigan murakkab hujayrali organellalar. Aynan mitoxondriyalar matriksida trikarbon kislotalar siklidagi glyukozani aerobli oksidlash birikma reaksiyasining kaskadi va piruvatdegidrogenazli reaksiya sodir bo‘ladi, buning natijasida ichki mitoxondrial membranada lokalizatsiyalangan va hujayrada sodir bo‘ladigan barcha jarayonlarning asosiy energiya manbasi bo‘lgan adenozintrifosfat (ATF) sintezi uchun bevosita javob beradigan mitoxondrriyalarning nafas olish zanjirida oksidlanuvchi substratlar hosil bo‘ladi. Oxirgi o‘n yillikda mitoxondriyalarning tadqiqotiga bo‘lgan ortib boruvchi qiziqish shuni ko‘rsatdiki, ushbu ko‘p funksional organellalar - biz o‘ylagandan ham ko‘proq narsa ekan, signal shakllar sifatida ular boshqa asosiy rollarni ham o‘ynaydi, bu rollar hujayrali metabolizm, proliferatsiya, o‘lim va immunologik javobni boshqaradi. Asosiy boshqaruvchilar sifatida mitoxondriyalar keng ko‘lamli metabolik, neyrodegenerativ, immun va neoplastik buzilishlarning patogenezida ishtirok etadi .
Mitoxondrial moslashuvchanlikka ega bo‘lib, hujayraning bioenergetik ehtiyojlarini qondirish uchun atrof muhitning turli signallariga va metabolik o‘zgarishlarga tezda moslashib, Mt markaziy metabolik tugunlar sifatida ishlaydi, shu tufayli ular metabolizmda, proliferatsiyada va hujayralarning yashab ketishida muhim rol o‘ynaydigan signalli organellalarning dinamik tarmog‘ini tashkil etadi.
Mitoxondriyalarni shikastlanishi erkin radikalli jarayonlarning faollashuviga va dasturlangan hujayra o‘limi mexanizmlarini initsiatsiyasiga yordam berishi mumkin, mitoxondrial oksidlovchi fosforlashni buzilishi, endoplazmatik retikulumni shikastlanishi, gen faolligini, jumladan, bir vaqtning o‘zida yallig‘lanishga qarshi sitokinlarni oshishi va uglevodli va lipidli almashinuvlar buzilishi bilan glyukogenezga, glyukoza tashilishiga javob beruvchi genlarni o‘zgarishi esa ikkilamchi mitoxondrial disfunksiyani (MD) keltirib chiqargan patologiyalarni kuchayishiga yordam berishi mumkin. Mitoxondriyalar va MD to‘g‘risidagi bilimlar rivojlanishi bilan birga hozirgi vaqtda hujayraning buzilgan energetik almashinuvini tiklashga va organlarning va butun organizmning gipoksiyaga bo‘lgan rezistentligini oshirishga qodir bo‘lgan dori vositalarni ishlab chiqish va o‘rganish sodir bo‘lmoqda.
MDda nafaqat ATF mitoxondrial sintezini sekinlashishi, balki umuman organellalarda moddalar almashinuvini buzilishini ham sodir bo‘ladi.
Shu tufayli, gipoksiya va energiya tanqisligi bilan birikkan energetik almashinuv buzilishini farmakologik tuzatish imkoniyatiga bo‘lgan qiziqish doim ortib bormoqda. Shuning uchun MDda antigipoksantlar, hujayraning energetik almashinuvini to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita korrigirlovchi preparatlarni qo‘llashning maqsadga muvofiqligi shubha tug‘dirmaydi. ATF ishlab chiqarilishini oshiruvchi va laktatatsidoz darajasini pasaytiruvchi, hujayradagi oksidlash jarayonini odatiy aerob yo‘lga qaytarishga qodir bo‘lgan energotrop preparatlar o‘zining mitoxondriyalar funksiyasiga ta’sir ko‘rsatish qobiliyati tufayli davolash protokollarida ham birlamchi, ham ikkilamchi MDni davolashda keng qo‘llanila boshlandi.
MELDONIYNING FARMAKODINAMIK VA KLINIK SAMARALARI
Meldoniyning ta’sir etish mexanizmi uning ishemiya va yuqori yuklama sharoitida organizmning turli hujayralari himoyasini ta’minlovchi antigipoksantlar bo‘lgan sitoprotektorlar guruhiga mansubligini belgilaydi. Meldoniy - Mildronat®ning faol molekulasi, u aminokislotaga o‘xshash kimyoviy tuzilmaga ega va 3-(2,2,2-Trimetilgidraziniy) propionat digidrati kabi ma’lum - dastlab 1970 yillarda Latviya organik sintez instituti tomonidan ishemiyaga qarshi ta’sirga ega preparat kabi sintezlangan, u uzoq vaqtdan beri miokard va bosh miya ishemiyasini davolashda qo‘llanib kelinmoqda. Klinik kardioprotektiv samaralari surunkali yurak yetishmovchiligida (SYuE) yetarlicha yaxshi o‘rganilgan: yurak ishemik kasalligida (YuIK) SYuEni kechishiga meldoniyning ijobiy ta’siri qayd etilgan. O‘tkazilgan klinik tadqiqotlarning natijalari shuni ko‘rsatdiki, 12 hafta mobaynida sutkada 1000 mg dozadagi meldoniyni SYuEning majmuaviy terapiyasiga qo‘lishilishi yurak yetishmovchiligi funksional sinfini (FS) pasayishiga, jismoniy yuklamalarni bajarishga bo‘lgan tolerantlikni oshishiga, miokard qisqartirilishini (otib chiqarish fraksiyasi va sistolik hajm) oshishiga, chap qorinchaning (ChQ) diastolik funksiyasini yaxshilashga, bemorlarning holatini va turmush sifatini yaxshilashga yordam bergan.
Meldoniy nogemodinamik ishemiyaga qarshi samara ko‘rsatuvchi dori preparati kabi ma’lum. Klinik amaliyotda uning antianginal faolligi isbotlangan va talabgor.
Meldoniy nevrologik amaliyotda ham keng qo‘llaniladi. Ishemik insultning o‘tkir davrini majmuaviy davolashda meldoniy qo‘llashda uning yaqqol ifodalangan neyroprotektorli ta’siri namoyish etilgan. Surunkali dissirkulyatorli ensefalopatiyada preparat miyaning neyrodinamik va boshqaruvchi funksiyasini yaxshilaydi, keksa yoshdagi arterial gipertenziyasi bo‘lgan patsiyentlarda kognitiv disfunksiyani to‘g‘rilashda samarali hisoblanadi. O‘tkazilgan klinik tadqiqotlar meldoniyni (Mildronat®, GRINDEKS AJ) YuIK (stenokardiya, miokard infarkti), surunkali yurak yetishmovchiligida, disgormonal kardiomiopatiyada, miya qon aylanishining o‘tkir osti va surunkali buzilishlarida (insultdan keyin, serebrovaskulyar yetishmovchilikda), aqliy jismoniy ortiqcha yuklamada (jumladan, sportchilarda) majmuaviy terapiya tarkibidagi preparat kabi ifodalash imkonini berdi.
SYuE va o‘pkalarning surunkali obstruktiv kasalligi (O‘SOK) bo‘lgan patsiyentlarning prospektiv, randomizatsiyalangan qiyoslash tadqiqotida meldoniy majmuaviy terapiya tarkibida 12 hafta davomida qo‘llanilgan. Sutkada 1000 mg dozada u faqat SYuE va O‘SOK bilan bazis terapiya olayotgan nazorat guruhiga qaraganda S-rektiv oqsilning haqiqatan kamayishida va qon-tomirlar orqali ham elastik, ham mushakli turdagi pulsli to‘lqinning tarqalish tezligini pasayishi ko‘rinishidagi magistral arteriyalarning elastiklik ko‘rsatkichlarini yaxshilanishida namoyish bo‘ladigan yallig‘lanish yaqqolligining statistik ahamiyatli regressiga yordam bergan.
Patsiyentlarning xuddi shu populyatsiyasida meldoniyning mikrotsirkulyatsiya ko‘rsatkichlariga va tashqi nafas olish funksiyasiga bo‘lgan ta’siri qayd etilgan. Shunday qilib, ichki kasalliklar klinikasida meldoniyga keng ko‘lamli klinik samaralarga ega bo‘lgan nadnozologik preparat kabi qarash mumkin.
Organik kationlar/2 (OCTN2) turdagi karnitin tashuvchisini meldoniy tomonidan ingibirlanishi to‘qimalarda uning tashilishini pasayishi va siydik bilan chiqarilishini yengillashishi hisobidan L-karnitin konsentratsiyasini pasayishi bilan kuzatiladi. L-karnitin erishimliligini pasayishi karnitin- palmitoiltransferaza-1 (CPT1) tomonidan atsilkarnitin hosil qilinishini pasaytiradi. Bundan tashqari, ichak mikrobiotasi tomonidan L-karnitindan trimetilamin (TMA) hosil bo‘lishini pasaytiradi va flavin tarkibli mono- oksigenazalar (FMO) tomonidan hosil qilingan trimetilamin-N-oksid (TMAO) – TMA metabolitini chiqarilishiga yordam beradi. Umuman olganda, atsilkarnitinlar va TMAOni pasayishini meldoniyning kardioprotektorli, antiaterosklerotik va antidiabetik samaralari belgilaydi.
Meldoniy γ-butirobetaingidroksilaza – karnitin biosintezining oxirgi fermentini va karnitin- palmitoiltransferaza I – mitoxondriyalar ichki membranasining fermentini ingibirlaydi, ushbu ferment atsil guruhni koferment-Adan karnitinga o‘tkazishni katalizatsiyalaydi. Natijada uzun zanjirli YoKlarning sitozoldan mitoxondriyalarga tashilishi pasayadi va peroksisomalarga qayta yo‘naltiriladi, u yerda ular mitoxondriyalarda keyinchalik oksidlanishi uchun o‘rtacha va qisqa zanjirli atsilkarnitinlarga metabolizatsiyalanadi, bu esa mitoxondriyalarda toksik uzun zanjirli oraliq mahsulotlarni to‘planib qolinishini bartaraf etadi va YoK zanjirining uzunligi o‘sishi bilan nisbati oshadigan mitoxondrial KFSh hosil bo‘lishini pasaytiradi.
Katabolik oraliq birikmalar va uzun zanjirli YoKlarning yon mahsulotlari, ma’lumki, zanjirda elektronlar oqimining tezligini sekinlashtirishga
va mitoxondrial oksidlovchi-tiklovchi muvozanatni buzib, KFSh hosil bo‘lishini kamaytirishga qodir.
Shunday qilib, meldoniy uzun zanjirli YoKlarning metabolizmi bilan vositalangan mitoxondriyalarning shikastlanish xavfini pasaytiradi va energiya ishlab chiqarilishini YoKni oksidlashdan kam kislorodni talab qiluvchi glikolizga o‘tkazadi, bu esa ishemiya sharoitlarida ijobiy samara beradi. Meldoniy metgemoglobin konsentratsiyasini pasaytiradi va natijada eritrositlar tomonidan O2 ko‘proq tashilishiga yordam beradi. Meldoniyning L-karnitin bilan tarkibiy o‘xshashligi ehtimol, unga eritrositlar bilan bog‘lanish imkonini beradi.
Bugungi kunda meldoniyni koronavirus infeksiyasi sharoitlarida qo‘llashning samaradorligi bo‘yicha qiziqarli klinik ma’lumotlar paydo bo‘lmoqda.
Shunday qilib, A.L. Vertkin va boshqalarning koronavirusli pnevmoniyasi va surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda Mildronat® preparatini metabolizm korrektori sifatida qo‘llashni baholash maqsadli tadqiqotida (2020) Mildronat® preparati guruhida nazorat guruhiga qaraganda gospitalizatsiya muddatlarining statistik ahamiyatli pasayishi qayd etilgan, shifoxonadan chiqish paytida S-reaktiv oqsil va D-dimer darajasining ishonchli pasayishi qayd etilgan.
Preparat quyidagi tartibda qo‘llanilgan: inyeksiyalar uchun eritma (0,5 g/5 ml) sutkada 1 grammdan vena ichiga tizillatib butun gospitalizatsiya davomida keyinchalik 500 mg dozadagi kapsulalarni sutkada 2 marta 2 haftagacha muddatda peroral qabul qilish bilan ambulator tartibga o‘tilgan. 3 oydan keyin Mildronat® preparati guruhida turmush sifatining ahamiyatli yaxshilanishi va MFI-20 (asteniyani baholashning subyektiv shkalasi), EQ-5D (turmush sifatining yevropa so‘rovnomasi) shkalalari ma’lumotlari bo‘yicha astenik sindrom yaqqoligining pasayishi, ShOKS (SYuE bo‘lgan patsiyentning klinik holatini baholash shkalasi) shkalasi bo‘yicha SYuE klinik namoyishlarining pasayishi qayd etilgan. Ye.Yu. Ebzeeva va boshqalarning ishida (2020) Mildronatni postinfeksion (postkovid) astenik sindrom korrektori sifatida 14 kun mobaynida sutkada ikki marta 500 mg dan ichga qabul qilish buyurilganda uning ijobiy samarasi qayd etilgan.
Yaqinda o‘tkazilgan tadqiqotlar virusli infeksiyalar Mt funksiyalarini modullashtirishi, hujayraning energetik almashuvini boshqarishi, metabolik yo‘llarni qayta dasturlashi va hujayralardagi virusli bo‘shliqlarni qo‘llab turish uchun metabolitlardan foydalanishi mumkinligini namoyish etdi.
SARS-CoV-2 virusi ham istisnolardan emas: yangi ma’lumotlarning guvohlik berishicha, u mitoxondrial tuzilmalarda replitsirlanib, immun hujayralar MT sini ishg‘ol qiladi va ularning funksiyasini buzib, hujayralarning o‘limiga olib kelar ekan (3 rasm).
R. Prasun ning oxirgi obzorlaridan birida (2021) nafaqat mitoxondriyalarning tug‘ma virusga qarshi immunitetdagi, hamda yallig‘lanishdagi rolini hisobga olib COVID-19 patogenezida ularning muhim patogenetik roli muhokama qilinadi, balki murakkab savollarga javob berishga ham urinish qilinadi. Masalan, nima uchun semizligi, metabolik sindromi yoki qandli diabeti bo‘lgan odamlardagi prognozi shunchalik salbiy. SARS-CoV-2 Mt funksiyasiga bevosita va bilvosita ta’sir ko‘rsatishi mumkin.
U keyinchalik angiotenzinni aylantiruvchi ferment-2 (AAF2) retseptorlarini internalizatsiya qilish va toydirish bilan AAF2ga qo‘shilish yo‘li orqali egalik hujayrasiga kirib boradi, bu angiotenzin II darajasini, protrombotik, vazokonstriktiv va yallig‘lanishga qarshi peptid gormonning oshishi bilan kuzatiladi, u oksidlovchi stressni va mitoxondrial disfunksiyani keltirib, kislorodning (KFSh) sitoplazmatik va mitoxondrial faol shakllarining darajalarini oshiradi. Ushbu bilvosita samaradan tashqari SARS-CoV-2 to‘g‘ridan-to‘g‘ri o‘zining yordamchi Orf9b oqsili orqali mitoxondriyalarning funksiyasini manipulyatsiya qilishi mumkin, u TOM70 - tashqi membrananing mitoxondrial oqsili bilan bog‘lanish orqali interferon I (IFN-I)ning javoblarini bostiradi, bu esa virusli infeksiyaga qarshi immun himoya javobini belgilaydi. Bundan tashqari shu bilan SARS-CoV-2 mitofagiyalari hujayralarning yallig‘lanishini va o‘limini vositalab, shikastlangan mitoxondriyalarning to‘planishiga yordam beradi, mtDNKning sitoplazmaga chiqarilishi esa mtDNK-indutsiyalangan inflammasomani faollashtiradi va tug‘ma va moslashgan immunitetni bostiradi.
XULOSA
Shunday qilib, samarasini realizatsiya qilishning yuqorida ta’riflangan mexanizmlarini hisobga olib, koronavirusli infeksiya sharoitlarida va postkovid davrida majmuaviy terapiya tarkibida meldoniyni qo‘llash uning Mt disfunksiyasini to‘g‘rilash imkoniyatlarini hisobga olganda patogenetik asoslangan hisoblanadi va zamonaviy pandemiya realiyalarida undan foydalanishning yangi ko‘lamlarini ochib beradi. Mildronat® dan foydalanish bo‘yicha yo‘riqnomada YuIK, SYuEda majmuaviy terapiya tarkibida preparat 4-6 hafta davomida 500 mg dozada sutkada 1 marta ichga qabul qilish uchun buyurilishi aytib o‘tilgan. Disgormonal kardiomiopatiyada Mildronat® majmuaviy terapiya tarkibida 12 kunlik davolash kursida ichga 500 mg dan buyuriladi.
Miya qon aylanishining o‘tkir osti va surunkali buzilishida (insultdan keyin) Mildronat® preparati bilan inyeksion terapiya kursi yakunlanganidan keyin majmuaviy terapiya tarkibida sutkada 1 marta 500 mg dan barcha doza bir marotabada yoki 2 marta qabul qabul qilishga bo‘linib ichga qabul qilinadi, davolash kursi 4-6 hafta. Susaygan ishlash qobiliyatida, aqliy va jismoniy ortiqcha yuklanishda (jumladan, sportchilarda) 10-14 kunga sutkada 2 marta 500 mg dan ichga buyuriladi. Zaruratga qarab, terapiya 2-3 haftadan keyin takrorlanadi. Qo‘zg‘atuvchi samarasi rivojlanishi mumkinligi tufayli preparatni kunning birinchi yarmida qo‘llash va sutkada bir necha bor qabul qilishda soat 17:00 dan kechikmasdan qabul qilish tavsiya etiladi 2.
Koronavirus infeksiyasi sharoitlarida meldoniyni qo‘llash bo‘yicha bo‘lajak tadqiqotlarning muhim jihati bo‘lib murakkab klinik vaziyatda qo‘llash davomiyligi va preparatning samarali dozasini aniqlash hisoblanadi.
Mualliflar haqida ma’lumot:
Stasenko Mixail Yevgenevich, t.f.d., professor, ilmiy ishlar bo‘yicha prorektor, ichik kassaliklar kafedrasi mudiri, Volgograd davlat tibbiyot universiteti; 400131, Rossiya, Volgograd, Pavshie borsi maydoni, 1 uy.
Turkina Svetlana Vladimirovna, t.f.d., ichki kasalliklar kafedrasi professori, Volgograd davlat tibbiyot universiteti; 400131, Rossiya, Volgograd, Pavshie borsi maydoni, 1 uy.
Yurak kasalliklarda eng kop qollaniladigan dori vositalari mazkur sahifada keltirilgan.
*Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar mavjud. Ishlatishdan oldin shifokor bilan maslahatlashing.
